A multifaktoriális rendellenességeket vagy örökletes hajlamú betegségeket különböző genetikai lókuszok alléljainak bizonyos kombinációi és specifikus környezeti tényezők kölcsönhatása okozza. A multifaktoriális betegségek közé tartozik a magas vérnyomás, a stroke, a trombózis, a legtöbb szív- és érrendszeri betegség (Thrombophilia) és a daganatok. A terhességi szövődmények szintén multifaktoriális természetűek.

A multifaktoriális betegségekben fontos szerepet játszik a kockázati allélok hordozása és a kiváltó tényezők jelenléte. Nem minden kockázati allél hordozója betegszik meg, hanem azok, amelyeknek az adott egyénre káros tényezői a hajlamosító genetikai háttérrel szuperponálódnak. A kiváltó ok lehet terhesség, étkezési szokások, gyógyszerek, életmód és egyéb tényezők. Megjegyzendő, hogy egy személy genetikai jellemzőinek (genetikai kockázati tényezők) kimutatása nem jelenti azt, hogy a betegség jelen van vagy nincs jelen. Egy adott személy genetikai jellemzőinek értékelése beteg genetikai jellemzőinek felmérése az orvos kizárólagos felelőssége. Az ilyen értékelés alapulhat az beteg egészségi állapotának és életmódjának általános feltérképezésével. A genetikai polimorfizmusok kimutatása és az egyéni genetikai útlevélkészítés lehetővé teszi a koncepció végrehajtását a személyre szabott orvoslás fogalmát, személyre szabott ajánlásokat adva a betegség megelőzésére, értékelve a szorosabb orvosi felügyelet szükségességét, valamint további vizsgálatok és szakértői konzultáció kijelölését. Bizonyos esetekben az életmód, az étrend vagy a farmakológiai szerek alkalmazásának időben történő megváltoztatásával megelőzhető vagy jelentősen csökkentheti a multifaktoriális betegségek súlyosságát. Fontos megjegyezni, hogy csak az orvos dönthet arról, hogy szükség van-e további szűrésre és/vagy szakértői konzultációra, az orvos dönt arról is, hogy hogy a betegnek kell-e változtatnia életmódján és kezelésén. Tekintettel arra, hogy a multifaktoriális betegségek kialakulásához általában több gén is hozzájárul, szükség van arra, hogy vizsgálni tudjuk a génhálózatba integrált genetikai polimorfizmusok gyűjteményét. A génhálózat a gének összehangoltan működő csoportja, amely biztosítja a fenotípusos a szervezet fenotípusos jellemzőinek kialakulását. Ismert például, hogy az ischaemiás szívbetegség több génen keresztül is kialakulhat az alábbi módokon:

IHD — egyensúlyhiány a szívizom oxigénkereslete és -szállítása között

Az ischaemiás szívbetegség (IHD) több géncsoporton / patogenezis-úton keresztül is kialakulhat:

A patogenezis fő kapcsolódási pontjai a magas vérnyomásra való hajlam, a diszlipidémia és a későbbi ateroszklerózis, és a trombofília. Az utóbbi években nagy figyelmet fordítottak az egyéni jellemzők részvételére az immunrendszer és a folsavanyagcsere jellemzőire az IHD-ben. Az elemzéshez szükséges genetikai markerek listáját a céltól függően határozzák meg.

Így egy multifaktoriális patológia vizsgálatakor a szűrőcsomag kialakítása (lásd a táblázatot) szolgál a klinikailag ésszerű genetikai vizsgálat alapjául. Ez a formátum lehetővé teszi a klinikus számára, hogy gyorsan részletes információkat szerezzen a következőkről a legvalószínűbb etiológiáról és patogenezisről, valamint annak vezető kapcsolatáról egy adott beteg esetében. Ez segíthet az egyéni kezelési taktika meghatározásában, és lehetővé teszi a leghatékonyabb kezelés kiválasztását a beteg számára.

A szűrési csomag előnye a használatra kész vizsgálati technológia használatából adódó költségmegtakarítás.

A készletben szereplő egyetlen vizsgálat költsége jelentősen alacsonyabb, mint a külön-külön alkalmazott egyetlen vizsgálaté.

• A genetikai vizsgálat indikációi:
• A kockázati csoportba tartozás;
• A betegség családi jellege;
• A betegség atipikus/korai megjelenése;
• Terápiával szembeni tolerancia.

• Hatékony (standard valós idejű PCR-technikák);
• Nagy sebesség;
• Az eredmények automatikus kiértékelése és meghatározása (DT készülékek esetében);
• Alacsony elemzési költség;
• Nagy érzékenység;
• Szimultán kimutatás – egy gén két allélváltozata egy csőben kimutatható;

A trombofília (két görög szóból: thrombus, azaz „vérrög”, és philo, azaz „hajlam”) a tevődik össze, jellemzően a vérrendszer olyan állapota, amely vérzési zavarban nyilvánul meg, és hajlamot mutat a visszatérő trombózis kialakulására. A thrombophilia a véralvadási rendszer kóros elváltozása, amely vérrögök kialakulásához vezet. Trombózis esetén az erekben vérrögök képződnek, amelyek megakadályozzák a véráramlást Továbbá elmondható, hogy (főleg vénás), különböző lokalizációjú és gyakran a terhességgel összefüggésben előforduló érrendszeri trombózis tartozik ebbe a körbe, tovább rizikofaktort jelent, műtét, sérülés vagy fizikai túlterhelés. A betegség genetikai (a trombotikus állapotok 30-50%-ában) vagy a vérsejtek szerzett rendellenességei, valamint a véralvadási rendszer hibái okozhatják. A trombofíliára való genetikai hajlam mind a véralvadási, mind az alvadásgátló (antikoaguláns és fibrinolitikus) rendszer genetikai hibái révén kialakulhat, amelyekben trombózis kialakulására való hajlam áll fenn. A trombózis az egyik legfontosabb szerepet játszik a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában, amelyek az első helyen állnak a listán. Az érrendszeri betegségek, valamint a korai halálozás okai között a gazdaságilag fejlett országokban az első helyen állnak a véralvadási zavarokhoz köthető betegségek. Napjainkban ezek a betegségek a halálozások 40-60%-áért (évente körülbelül 14 millió haláleset) felelősek. Ráadásul az előfordulási gyakoriság folyamatos növekedése figyelhető meg, jelenleg a fiatal népesség körében a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) a legfontosabb egészségügyi és szociális egészségügyi problémává váltak. A 2012-ben kiadott Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use és a WHO által 2009-ben kidolgozott Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use negyedik kiadása szerint a trombózis és a tromboembóliás szövődmények megelőzése érdekében az orális fogamzásgátlót szedőknél ajánlott a trombogén mutációk (F2 – prothrombin mutáció és F5 – Leiden-faktor) szűrése. A thrombophilia lehet örökletes vagy szerzett.

Szerzett thrombophilia előfordulhat terhesség vagy elhízás alatt. A thrombophilia megjelenése külső okok eredménye lehet: műtét, hormonális fogamzásgátlók alkalmazása, antifoszfolipid szindróma, megnövekedett homociszteinszint, dohányzás vagy hosszan tartó mozdulatlanság.

Az örökletes trombofília fontos szerepet játszik a szülészeti és nőgyógyászati szövődmények kialakulásában, mint például a magzati veszteség, a visszatérő vetélés, az ismételt IVF kudarc és a tromboembólia a terhes nőknél. Egy másik fontos kérdés a vényköteles orális fogamzásgátlók. A szájon át történő fogamzásgátlás az egyik legmegbízhatóbb módja annak, hogy a nem kívánt terhesség megelőzésére, de trombózisveszélyt hordoz magában. Kimutatták, hogy a hormonális fogamzásgátlás önmagában enyhén növeli a trombózis kockázatát, de egy bizonyos genotípus hordozása meredeken növeli a veszélyt

Az örökletes thrombophiliában a hemosztázis fenntartásáért felelős gének megváltoznak. A trombózisra hajlamosító legáltalánosabb ismert genetikai faktorok az F2 (c. * 97G> A) és az F5 (c.1601G> A) és a folátciklus gének polimorfizmusai (metilén-tetrahidrofolát-reduktáz, MTHFR; metionin-szintáz-reduktáz, MTRR; metionin-szintáz, MTR). Az F2 és F5 faktor gének polimorfizmusai nagyobb mértékben járulnak hozzá a thrombophilia kockázatához, és független klinikai jelentőséggel bírnak.

Trombophilia valós idejű PCR genotipizáló tesztek.

A genetikai analízis lehetővé teszi a hemosztázis rendszer faktorainak génpolimorfizmusainak kimutatását, amelyeknek működési zavara a faktorok kóros szintéziséhez vagy funkcionális aktivitási rendelleneséghez vezetnek.

A genetikai rendelleneségek vizsgálatai lehetővé teszik, hogy felmérjük a véralvadási zavarok kialakulásának kockázatát szív- és érrendszeri betegségek és szülészeti szövődmények, tromboembólia, vénás és artériás trombózis kialakulásának kockázatát. A trombofília genetikai jellemzőinek szűrése segít a veszélyeztetett betegek korai azonosításában és a megfelelő gyógyszeres módosítások elvégzésében.

A teszt során vizsgált gének: Az F2, F5, F7, F13, FGB, ITGA2, ITGB3, PAI-1, (thrombophilia kockázat) és hozzá kapcsoltan ajánlott a folát metabolizmus MTHFR, MTRR, MTR (folátanyagcsere-zavarok) gén polimorfizmusainak elemzése.

Az F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 és MTHFR, MTRR, MTR gének polimorfizmusai is okozhatják a vénás trombózis kialakulását. A thrombophiliára való genetikai hajlam jelenléte a terhességi szövődmények fokozott kockázatával jár: ismételt vetélés, placenta elégtelenség, magzati növekedési retardáció, késői toxikózis.

F2 – protrombin / II. véralvadási faktor

A protrombin vagy II. véralvadási faktor ( F2) a véralvadási rendszer egyik fő összetevője. Enzimatikus hasítása következtében trombin képződik. Ez a reakció a vérrögképződés első lépése.Az F2 gén (20210 G-> A) polimorfizmusa a guanin (G) nukleotidbázis adeninnel (A) történő helyettesítéséből adódik a gén 20210. pozíciójában, ami az A variáns esetében a gén fokozott expressziójához vezet. A túlzott protrombin képződés kockázati tényezője a szívinfarktusnak, a különféle trombózisoknak, beleértve a tüdőembóliát is, amely gyakran halálos kimenetelű. A kedvezőtlen polimorfizmusváltozat (A) autoszomális domináns módon öröklődik. Ez azt jelenti, hogy még heterozigóta polimorfizmus esetén is nagyobb a thrombophilia kockázata.

F5 – Leiden-faktor

Az F5 gén a fehérje koagulációs faktor (Leiden faktor) aminosavszekvenciáját kódolja. Az V. véralvadási faktor feladata, hogy aktiválja a protrombinból történő trombinképződés reakcióját. Az F5 gén polimorfizmusa (1691 G-> A (R506Q)) a guanin (G) nukleotidbázis adeninnel (A) való helyettesítésének eredménye az 1691. pozícióban, ami glutamin arginin aminosav helyettesítéséhez vezet. Az aminosav szubsztitúció stabilitást biztosít a Leiden faktor aktív formájának a szabályozó enzim hasítási hatására, ami a vér hiperkoagulációjához (fokozott alvadáshoz) vezet. Az 1691 G-> A változat hordozóinál nagyobb a hajlam a vaszkuláris trombózis kialakulására, ami a vénás és artériás thromboembolia, a szívinfarktus és a stroke kockázati tényezője. A polimorfizmus ezen változatának jelenléte komoly veszélyt jelent a terhes nőkre, növeli a terhesség alatti számos szövődmény kialakulásának valószínűségét: korai vetélés, késleltetett magzati fejlődés, késői toxikózis, magzati placenta elégtelenség stb.

F7

Az F7 gén egy véralvadási faktort kódol, amely részt vesz a vérrögképződésben. A 353Gln (10976A) variáns a VII-es faktor gén hatékonyságának (kifejeződésének) csökkenéséhez vezet, és védőfaktor a trombózis és a szívinfarktus kialakulásában. Egy koszorúér-szűkületben és szívinfarktusban szenvedő betegeken végzett vizsgálat során azt találták, hogy az 10976A mutáció jelenléte a VII-es faktor szintjének 30%-os csökkenéséhez vezet a vérben, és kétszeresére csökkenti a szívizom gyulladás kockázatát, infarktus, még kifejezett koszorúér-érelmeszesedés esetén is.

F13

Az F13 gén a XIII faktort kódolja. Ez a fibrinstabilizáló faktor vagy fibrináz részt vesz az oldhatatlan fibrin képződésében, amely a vérrög vagy trombus alapja. A fibrináz jelenlétében kialakuló trombusok nagyon lassan lizálnak. A XIII-as faktor aktivitásának növekedése a vérlemezkék tapadásának és aggregációjának növekedésével jár együtt. A fibrináz aktivitása megnövekszik a tromboembóliás szövődményekben szenvedő betegeknél. A 134Leu mutációt a visszatérő vetélésben szenvedő nők 51%-ánál figyelték meg. Az ismétlődő vetélés kockázata még nagyobb azoknál az egyéneknél, akik a 134Leu mutációt a PAI-1 gén 5G / 4G mutációjával kombinálva hordozzák. A 13-as faktor a véralvadásban betöltött fő funkciója mellett a sejtmembrán felszínének stabilizálásában is szerepet játszik. A mutált T allél prevalenciája az európai populációban körülbelül 20%. Úgy gondolják, hogy ez a mutáció a fibrin térhálósodásának kinetikájának megváltozásához vezet – a fibrinszálak vékonyabbak, és csökken a porozitásuk.

FGB

Az FGB gén fibrinogén (véralvadásaktor I) a fibrinogén béta lánc aminosavszekvenciáját kódolja. A fibrinogén a véralvadási rendszer egyik fő helyét foglalja el. A fibrin fibrinogénből – a vérrögök fő összetevőjéből – képződik. A trombózisra való hajlam a fibrinogén béta-alegységét kódoló FGB gén mutációjának következménye is (FGB genetikai mutációja 455GA). Az eredmény a fibrinogén szintézis fokozódása, ami növeli a perifériás és koszorúér trombózis kockázatát, valamint megnő a thromboemboliás szövődmények kockázata a terhesség, a szülés és a szülés utáni időszakban.

ITGA2

A trombózis kockázatát növelő tényezők közül nagyon fontosak a vérlemezke receptor gének. Ez a teszt a trombocita receptor gén kollagén (ITGA2 807 C>T) és fibrinogén (ITGB3 1565T>C) genetikai markerét elemzi. Az ITGA2 gén az integrinek a2-alegységének aminosav-szekvenciáját kódolja – speciális thrombocyta-receptorok -, aminek eredményeként a vérlemezkék kölcsönhatásba lépnek az érfal károsodásakor feltárt szöveti fehérjékkel. Az integrineknek köszönhetően a vérlemezkék egyrétegű réteget képeznek a sérült szövetek területén, ami szükséges feltétele a véralvadási rendszer további kapcsolatainak beépítésének, amely megvédi a szervezetet a vérveszteségtől. A kollagénreceptor gén hibája esetén a vérlemezkék tapadása a vaszkuláris endotéliumhoz és egymáshoz fokozódik, ami fokozott trombusképződéshez vezet.

ITGB3

Az ITGB3. A vérlemezke fibrinogén receptor gén (ITGB3) a vérlemezke felszíni receptor GPIIb/IIIa integrin komplex béta-3 alegységét kódolja, más néven glikoprotein-3a (GPIIIa). Az ITGB3 részt vesz az intercelluláris adhézióban és a jelátvitelben. Ez a receptor biztosítja a vérlemezkék és a vérplazma fibrinogén kölcsönhatását, ami vérlemezke-aggregációt és trombusképződést okoz .Az ITGB3 1565T> C genetikai marker elemzésekor feltárható az aszpirinnel végzett thrombocyta-aggregáció elleni terápia hatékonysága vagy hatástalansága. Ezen gének mutációi által okozott rendellenességek esetén megnő a trombózis, a szívinfarktus, az ischaemiás stroke kockázata. Az ITGB3 lehetővé teszi, hogy a vérlemezkék kölcsönhatásba lépjenek a vérplazma fibrinogénjével, ami a vérlemezkék gyors aggregációjához (adhéziójához) vezet. A 33P GPIIIa mutáció hozzájárul a vérlemezkék fokozott aggregációs hajlamához, ami növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát. Az ilyen változatban szenvedő betegeknél gyakran csökkent az aszpirin, mint thrombocyta-aggregáció gátló hatásossága. A 33P mutáció gyakorisága az európai populációkban 8-15% .

PAI-1 / SERPINE1

A thrombophilia nemcsak a véralvadási rendszer zavaraihoz köthető, hanem a fibrinolitikus rendszer génjeinek mutációihoz is. Genetikai markere SERPINE1 (-675 5G> 4G) – plazminogén aktivátor inhibitor – a véralvadásgátló rendszer fő összetevője. PAI1 gén az I. típusú plazminogén aktivátor inhibitort, a SERPINE1-et kódolja. A PAI1 a vér véralvadásgátló rendszerének szerves része. Az 5G/4G és 4G/4G mutációk túltermeléshez vezetnek. Ennek eredményeként nő a trombózis kockázata. A homozigóta 4G / 4G mutáció kockázati tényező a trombózis kialakulásában, beleértve a jugularis vénás trombózist és a belső szervek trombózisát, valamint a szívizominfarktust, amely családi hajlam az ischaemiás szívbetegségre. Terhességi szövődményekhez is vezet, mint például súlyos preeklampszia (a kockázat 2-szeresére nő az 5G / 4G genotípus hordozóiban és 4-szeresére a 4G / 4G genotípusú nőknél), korai fejlődési késés, méhen belüli magzati halál, alultápláltság és retenciós méh. fejlődés, krónikus méhen belüli magzati hipoxia, a placenta korai érése. Speciális megelőzés kijelölése a terhesség alatt: az acetilszalicilsav kis dózisai és az alacsony dózisú heparinkészítmények szinte teljesen kiküszöbölik a terhességi szövődmények kockázatát az 5G / 4G és 4G / 4G genotípusú nőknél. Ennek a markernek a kedvezőtlen változata a vér fibrinolitikus aktivitásának gyengüléséhez vezet, és ennek eredményeként növeli az érrendszeri szövődmények, különféle tromboembóliák kockázatát.

A véralvadási és antikoaguláns rendszer faktorainak mutációi mellett az emelkedett homociszteinszintet a trombofília fontos okának tekintik. Túlzott felhalmozódása esetén toxikus hatással van az ér endotéliumára, hatással van az érfalra.A sérülés helyén vérrögök keletkeznek, és ott megtelepedhet a felesleges koleszterin. Ezek a folyamatok a vénák eltömődéséhez vezetnek. A túlzott homocisztein (hiperhomociszteinemia) növeli a trombózis valószínűségét az erekben (artériákban és vénákban egyaránt).A homociszteinszint növekedésének egyik oka az anyagcserét biztosító enzimek aktivitásának csökkenése (a vizsgálatba az MTHFR gént is bevonták).A hyperhomocysteinemia és a kapcsolódó betegségek kialakulásának genetikai kockázata mellett a gén változásainak jelenléte lehetővé teszi a terhesség kedvezőtlen lefolyására való hajlam meghatározását is (fetoplacentális elégtelenség, a neurális cső lezárásának elmaradása és egyéb szövődmények). a magzat).A folsavciklus megváltozásával profilaxisként folsavat és B6-, B12-vitamint írnak fel. A terápia időtartama és a gyógyszerek dózisa a beteg genotípusa, homocisztein szintje és a kapcsolódó kockázati tényezők jellemzői alapján határozható meg.

MTHFR gén

Az MTHFR gén a homocisztein metabolizmusának aminosavszekvenciáját kódolja. A homocisztein a metionin anyagcsereterméke, amely a szervezet 8 esszenciális aminosavának egyike. Kifejezetten mérgező hatása van a sejtre. A vérben keringő homocisztein károsítja az ereket, ezáltal fokozza a véralvadást és a mikrotrombusok képződését az erekben. A metilén-tetrahidrofolát-reduktáz aktivitásának csökkenése az egyik fontos oka a homocisztein vérben való felhalmozódásának. Az MTHFR-hiány a DNS-metiláció csökkenéséhez vezet, ami számos gén, köztük az onkogének aktiválásához vezet. Az MTHFR terhesség alatti csökkent aktivitása esetén a környezetből származó teratogén és mutagén tényezők hatása megnő. Az MTHFR gén körülbelül tíz variánsáról ismert, hogy befolyásolja az enzim aktivitását. A legtöbbet vizsgált polimorfizmus 677 C-> T (A223V). A 677 C-> T (A223V) polimorfizmus a 677. nukleotid pozícióban a citozin (C) timinnel (T) történő szubsztitúciójával jár. Ez a 223. pozícióban lévő alanin aminosav-maradék valinnal történő helyettesítéséhez vezet, ami arra utal, hogy a folsav megkötéséért felelős enzimmolekula helye. Az erre a variánsra homozigóta egyedekben (T / T genotípus) az MTHFR enzim érzékeny a hőmérsékletre, és körülbelül 65%-kal veszít aktivitásából. A T-változat a multifaktoriális betegségek négy csoportjához kapcsolódik: kardiovaszkuláris, születési rendellenességek, vastagbél-adenomák, valamint emlő- és petefészekrák. Terhesség alatt a T / T genotípusú nőknél a folsavhiány magzati rendellenességeket okozhat, beleértve az idegcső elégtelenségét. Ennek a genotípusnak a hordozóit nagy a kockázata a rák kemoterápiájában használt egyes gyógyszerek mellékhatásainak, mint például a metotrexát. A T polimorfizmus káros hatása erősen függ a külső tényezőktől – élelmiszerek alacsony folsavtartalmától, dohányzástól, alkoholfogyasztástól. A T/T genotípus és a humán papillomavírus fertőzés kombinációja növeli a méhnyak diszplázia kockázatát. A folsav-kiegészítés jelentősen csökkentheti a polimorfizmus ezen változatának következményeinek kockázatát.

MTRR gén

Az MTRR gén a metionin szintáz reduktáz (MCP) citoplazmatikus enzimet kódolja. Az enzim fontos szerepet játszik a fehérjeszintézisben, és számos biokémiai reakcióban jelentősége van , ezek metilcsoport átvitelével kapcsolatosak. Az MCP egyik funkciója a homocisztein metioninná való átalakulásának megfordítása.

MTR gén

Az MTR gén a citoplazmatikus metionin-szintáz enzimet kódolja (egy másik név az 5-metiltetrahidrofolát-homocisztein-S-metiltranszferáz). Metionin képződésével katalizálja a homocisztein ismételt metilezését, a kobalamin (a B12-vitamin prekurzora) kofaktorként működik.

A genetikai vizsgálat előkészítése

A genetikai vizsgálat nem igényel speciális képzést. A vérvétel legkorábban az utolsó étkezés után 4 órával javasolt. A diagnózis előtt nem ajánlott stresszes helyzeteknek kitenni magát, alkoholos italokat fogyasztani és dohányozni. Az étrend és a gyógyszeres kezelés nem befolyásolja a vizsgálat eredményét.

Az eredmények értelmezése

A genetikai vizsgálatok eredményeinek értelmezéséhez genetikussal való konzultáció szükséges.